Lo S.H.I.E.L.D. scopre il piano di Jiaying ma gli Inumani di Aldilà, inclusa Skye, credono alle parole della donna e si schierano dalla sua parte. Ward tortura Bobbi per farle confessare di essere stata lei a rivelare il nascondiglio di Kara all’HYDRA in modo da mantenere la sua copertura. Capendo che non riuscirà a farla crollare, Ward prepara una trappola per uccidere la prima persona che, giungendo in suo soccorso, aprirà la porta della stanza in cui è rinchiusa Bobbi; nel momento in cui lo S.H.I.E.L.D. rintraccia il luogo in cui la donna è tenuta prigioniera inizia uno scontro durante il quale Ward uccide accidentalmente Kara credendo fosse May, mentre Bobbi si sacrifica per impedire che Hunter cada nella trappola e si prende un proiettile alla spalla al suo posto. Al Parco Giochi, seguendo il piano di Jiaying, Cal si inietta il siero da lui creato trasformandosi in un essere dotato di forza sovrumana per uccidere il maggior numero possibile di agenti, Coulson riesce però a fargli vedere la verità: il siero lo sta uccidendo e il vero mostro è Jiaying, che lo ha convinto a fare cose orribili e a uccidere centinaia di persone per poter assorbire la loro forza vitale e rimanere giovane. Ad Aldilà, Raina viene uccisa da Jiaying di modo che non possa rivelare a nessuno del suo complotto ma Skye, assistendo alla scena, comprende la verità e volta le spalle alla madre. Presa prigioniera Skye, Jiaying guida gli Inumani in un attacco contro la Iliad occupandola e pianificando di utilizzarne gli aerei per rilasciare Cristalli Terrigeni artificiali in tutto il mondo rivelando tutti gli Inumani e uccidendo tutti gli umani. Sfuggito alla cattura, Mack libera Skye la quale, grazie a un messaggio criptato riesce ad avvertire Coulson del piano di Jiaying. Infiltratisi sulla portaerei Coulson e Fitz aiutano Mack ad affrontare Gordon per impedirgli di rilasciare le Nebbie Terrigene attraverso i condotti di aerazione; nel corso della battaglia il teleporta viene accidentalmente ucciso da Fitz e Mack è costretto ad amputare un braccio a Coulson che, per impedire a un cristallo di cadere a terra frantumandosi, lo aveva afferrato al volo iniziando a pietrificarsi. Skye affronta la madre utilizzando i suoi poteri per far precipitare nell’oceano il quinjet su cui essa aveva caricato i cristalli; in tutta risposta Jiaying comincia ad assorbire la sua forza vitale ma Cal corre in soccorso della figlia uccidendo la moglie a mani nude. Tempo dopo, lo S.H.I.E.LD. cancella la memoria a Cal di modo da dargli una nuova e tranquilla vita, Bobbi si ristabilisce e si riavvicina a Hunter, Skye è messa al comando del “progetto Caterpillars” per creare una nuova squadra S.H.I.E.L.D. composta da superumani, May decide di prendersi una pausa insieme ad Andrew e Ward, assetato di vendetta, riunisce quanto rimasto dell’HYDRA sotto il suo comando.